Thám Tử Lừng Danh là bộ phim khai thác đề tài phá án nhưng theo phong cách hài hước “vô số tội” với những màn tấu hài đầy sáng tạo của nam diễn viên Huỳnh Tử Hoa. Trong phim, Huỳnh Tử Hoa vào vai anh chàng Mạc Tác Đống, một cảnh viên có thể lực kém, còn bị hen suyễn mãn tính. Dù có Chiêm Triêm (Đường Văn Long) làm huấn luyện viên thể hình, nhưng Đống vẫn không thể thay đổi tác phong lười biếng, chậm chạp của mình. Khác với vẻ ngoài yếu đuối, bê tha đó, anh sở hữu chỉ số IQ tuyệt vời, luôn sáng suốt trong việc giải quyết các vụ án hóc búa.
Lý Huệ Huệ (Thái Thiếu Phân) vốn là một nhân viên bảo hiểm với thành tích xuất sắc, cô liên tục xảy ra xung đột với Đống trong quá trình anh ta đi điều tra. Huệ Huệ vốn có trí tuệ hơn người, nhưng trớ trêu là cô nàng rất cứng đầu lại không được may mắn, thường xuyên bị đối thủ La Mật Âu (Ngụy Tuấn Kiệt) chèn ép. Huệ luôn đổ lỗi cho Đống rằng chính anh đã đem lại vận xui cho cô, vì từ khi gặp Đống, cô thường xuyên dính líu vào các vụ án chết người.
Không chỉ vậy, những người thân quen của cả Huệ và Đống cũng lần lượt liên đới đến các vụ án lớn. Trong đó có vụ cấp trên của Đống là Sử Cao Bạt (Tưởng Chí Quang), có tên trong danh sách sắp phải giết của kẻ sát nhân. Mẹ của Đống và cấp trên của Huệ đều bị tình nghi là hung thủ. Bản thân Huệ lúc này cũng bị ai đó đánh cắp thân phận, vu oan tội giết người hàng loạt mà không thể chối cãi. Ngoài ra còn có các vụ án mang yếu tố tâm linh, ly kỳ như chuyện tà giáo chuyên dụ dỗ gái trẻ, viên đá quý nhưng lại mang vận sát chủ…
