Nối tiếp nội dung trong phần đầu, phần thứ hai của bộ anime Re:Zero kara Hajimeru Isekai Seikatsu Phần 2 là câu chuyện kể về một cuộc đoàn tụ được cho là sẽ đánh dấu sự xuất hiện của thời kỳ hòa bình nhanh chóng tan vỡ khi Subaru Natsuki và Emilia trở về làng Irlam. Chứng kiến sự tàn phá để lại bởi những thảm họa được gọi là Tổng giám mục tội lỗi, Subaru chìm sâu vào hố sâu của sự tuyệt vọng khi khả năng làm lại của anh trở nên vô ích.
Cũng chính vì những việc làm đó mà cả nhóm đã quyết định một lần đến Thánh địa để tìm kiếm câu trả lời mà họ chưa biết sau khi trở lại làng, tại đây Subaru đã có một cuộc chạm trán bất ngờ với Phù thủy Tham lam Echidna. Theo nhịp điệu chưa được thuần hóa của cô, anh buộc phải lao vào vòng xoáy của quá khứ và tương lai. Cùng lúc đó, một số mối đe dọa bí ẩn đặt tầm nhìn của họ vào Sanctuary, báo trước một số phận khủng khiếp cho những người không may bị mắc kẹt bên trong. Hợp đồng vĩnh cửu, tội lỗi trong quá khứ và tình yêu đơn phương sẽ xung đột và nhấn chìm thành dòng sông máu. Bị đẩy đến bờ vực của vô vọng, liệu quyết tâm cứu người thân của Subaru sẽ kéo dài được bao lâu?