Câu chuyện trong bộ anime Megalo Box kể về những màn solo võ thuật đỉnh cao, đó chính là một hình thức quyền anh nâng cao, nơi các đối thủ đeo khung kim loại được gọi là Gear để thi đấu, tại đó họ có thể sử dụng thoải mái những kĩ năng của mình để đánh bại chính đối thủ. Khi giải đấu Megalonia đầu tiên diễn ra, Joe “Gearless” một trong những tay đấm trẻ rất tài năng, với khả năng của mình anh đã trở thành nhà vô địch và được mọi người biết đến như một võ sĩ huyền thoại, vì trong tất cả những trận đấu của mình anh đều chiến thắng đối thủ một cách đơn giản, bởi trong giải đấu này anh đã quá mạnh so với phần còn lại. Tuy nhiên, ngay sau đó, anh đã thua trong một trận đấu triển lãm trước nhà vô địch thứ hai và biến mất khỏi mắt công chúng, từ đó không còn ai nhắc đến tay đấm huyền thoại một thời mang tên Joe nữa.
Mặc dù bị thua đơn giản trong quá khứ, nhưng bản thân Joe vẫn rất hà khắc với chính bản thân mình, anh vẫn luôn luyện tập một mình, để nuôi nấng hi vọng một ngày nó đó anh sẽ quay trở lại một lần nữa để lấy lại những gì đã mất trong quá khứ đáng nhớ kia. Cho đến bảy năm sau, Joe quyết định quay lại sàn đấm một lần nữa để thi đấu, giờ đây đã trở thành “Nomad” và giữ một danh hiệu thấp, thỉnh thoảng chiến đấu trong một vài trận đấu ngầm để chứng minh sức mạnh của mình. Anh ta bị ám ảnh bởi ảo giác và dựa vào một loạt thuốc giảm đau để làm tê liệt tâm trí. Trong một trận đấu, Joe thắng đối thủ, Chief, người cố tình thua để kiếm thêm tiền từ những người đánh bạc. Sau đó, Joe phát hiện ra rằng Chief đến từ một cộng đồng những người nhập cư được gọi là Casa. Chief đang dần cố gắng kiếm đủ tiền để mua mảnh đất nơi họ sinh sống bất hợp pháp. Lúc đầu, Joe do dự khi tham gia, nhưng cuối cùng quyết định giúp Casa một tay, kể từ đó những trận đấu ngầm đỉnh cao bắt đầu một lần nữa lại được nung nóng trở lại, với sợ có mặt của tay đấm huyền thoại một thời Joe.