Kết hợp giữa tâm lý, hài hước và 18+, Cuộc Tình Hai Chị Em vừa mang tới một cốt truyện thú vị vừa thật vừa ảo, vừa tạo ra tính giải trí với những tiếng cười, trong khi cũng tạo sự “nóng bỏng” với những cảnh nóng táo bạo của dàn diễn viên nữ xinh đẹp vừa quyến rũ lại vừa ngây thơ. Nhân vật chính của Cuộc Tình Hai Chị Em là cô nàng Mitsuki (Tenka Hashimoto), cô có cậu bạn cùng lớp tên là Yuya (Yukichi Kobayashi). Một ngày nọ, họ bất ngờ trở thành 2 chị em vì cuộc tái hôn của cha mẹ mình theo kiểu con riêng của 2 người. Mitsuki không thể hòa nhập với gia đình mới của mình trong khi Yuya thì không biết làm thế nào để tiếp cận với cô chị gái xinh đẹp không cùng huyết thống của mình.
Trong khi đó, Mitsuki đột nhiên bị nhập bởi linh hồn của cô gái trẻ Hiyori (Mayu), chính là người đã thích Yuya từ lâu nhưng chưa kịp thổ lộ mà đã qua đời và cô tin Yuya chính là người có thể giúp cô lên được thiên đàng. Khi Mitsuki biết có người đang điều khiển mình và muốn làm “chuyện ấy” với người em trai Yuya của mình, cô đã rất bất ngờ và hoảng sợ, chính vì thế đã nghĩ ra một cách là đặt một chiếc khóa vành đai trinh tiết để tránh điều đáng tiếc xảy ra.
Không thể thực hiện kế hoạch theo ý muốn nên Hiyori đã nói hết sự thật với Mitsuki, từ đó cả 2 bắt đầu lên kế hoạch để đưa Hiyori lên thiên đàng theo những cách khác nhau chứ không nhất thiết là phải dùng đến anh chàng Yuya, thậm chí 2 người còn thử dùng chính Mitsuki bằng cách giúp nhau “lên đỉnh” nhưng không thành công. Từ đó, mọi thứ ngày càng trở nên bế tắc, tuy nhiên sau nhiều sự việc xảy ra thì Mitsuki lại bắt đầu nảy sinh tình cảm với Yuya, tạo nên mối tình Ngàng Trái của hai chị em…
